In einer alternativen Welt des 19. Jahrhunderts wird der junge Allen Walker zu einem Exorzisten. Zusammen mit anderen Exorzisten, den Mitgliedern des Schwarzen Ordens, ist es seine Aufgabe, den Millennium-Grafen aufzuhalten, dessen Ziel es ist, die Welt zu zerstören.
Der Graf bedient sich zu diesem Ziel des Leides der Menschen: Wenn ein geliebter Mensch gestorben ist, erscheint er den Angehörigen, denen er verspricht, die Verstorbenen zurückzubringen, wenn sie den Toten nur beim Namen rufen. Dadurch erwachen die Seelen der Toten wieder, allerdings nicht mehr als Menschen, sondern als Akuma, einer maschinellen Waffe mit darin gefangener Menschenseele. Akuma greifen Menschen an und töten sie, um in ein höheres Level aufzusteigen. Sie töten in der Regel auch denjenigen, der sie zurückgeholt hat und schlüpfen in seinen Körper, was es schwierig macht, sie als Akuma zu erkennen.
Nur wenige auserwählte Menschen können die Akuma vernichten. Diese Auserwählten können sich mit dem sog. „Innocence“ synchronisieren und diese Kraft als mächtige Waffe im Kampf gegen die Akuma einsetzen. Die Exorzisten des Schwarzen Ordens sind diese Auserwählten und besitzen die Macht, die Seelen zu befreien und den Graf so seiner Diener zu berauben. Sie müssen die auf der ganzen Welt verstreuten Innocencen suchen und dabei immer wieder gegen den Grafen und seine Helfer antreten.
